Het Pillenprobleem

Deel 1

De invloed van publicatiebias op de conclusie over de werkzaamheid van medicijnen.

Sinds de eeuwwisseling werd steeds duidelijker dat fabrikanten voor hen ongunstige uitkomsten van onderzoeken gewoonweg niet publiceerden, maar dat ze in een la verdwenen. Beoordelingen van medicijnen zijn niets waard als een aanzienlijk deel van de onwelgevallige uitkomsten wordt achtergehouden. Beoordelingen van medicijnen louter op basis van de wel gepubliceerde onderzoeken zijn dus onbetrouwbaar. Dit staat bekend als publicatiebias en kwam duidelijk aan het licht in rechtszaken in de VS waar veel processen werden gevoerd tegen farmaceutische bedrijven. Fabrikanten werden verplicht om alle gegevens over medicijnen waarmee zij hadden gefraudeerd vrij te geven, zodat deze voor eenieder toegankelijk werden. Onafhankelijke onderzoekers analyseerden de bij een rechtszaak vrijgekomen gegevens over antidepressiva bij kinderen. Door ook de niet-gepubliceerde onderzoeken te betrekken bij de beoordeling, leverde dat een heel andere conclusie op, namelijk dat de risico’s van behandeling van kinderen met antidepressiva groter zijn dan de voordelen. Fabrikanten houden dus niet voor niets hun eigen onderzoek geheim als de uitkomsten hun niet uitkomen.

Lees meer hierover in Het Pillenprobleem op blz. 18 en blz. 107

Deel 2

Komen antidepressiva op de markt omdat patiënten er merkbaar beter van worden?

Antidepressiva mogen in de handel worden gebracht als een fabrikant in twee onderzoeken heeft laten zien dat hun middel beter werkt in het verminderen van de ernst van een depressie dan placebo. Die ernst wordt gemeten met een depressiescoringslijst, zoals de Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D). Dit is een vragenlijst waarmee maximaal 52 punten kan worden behaald. De registratieautoriteiten beoordelen de werkzaamheid van een antidepressivum als positief als het een statistisch significante vermindering op de vragenlijst geeft in vergelijking met placebo. Dat is op de HAM-D het geval als die score in een groep patiënten met een ernstige depressie van 20 naar 12 gaat en in de placebogroep van 20 naar 13. Het verschil is één punt en dit bewijst voor de autoriteiten dat een antidepressivum werkt. Het is niet aannemelijk dat artsen en patiënten een dergelijk klein verschil van één punt kunnen onderscheiden. Een betere maat voor het beoordelen van het effect van een antidepressivum is het klinisch relevante verschil. Dit duidt er namelijk op dat het gemeten verschil ook voor patiënten van belang is omdat ze dit zelf ervaren als een verbetering. Het minimale klinisch relevante verschil is vastgesteld op 3 punten op de HAM-D-schaal.

Concreet betekent dit dat de registratieautoriteiten aan fabrikanten van antidepressiva een handelsvergunning verlenen als aan een rekenkundige of wiskundige eis is voldaan. Het is voor het verkrijgen van een handelsvergunning niet van belang dat de fabrikant aantoont dat de patiënten een positieve werking ervaren van het antidepressivum of er überhaupt iets van merken.

Lees meer hierover in Het Pillenprobleem op blz. 42 en blz. 102

Part 2

Are antidepressants released on the market because patients become noticeably better?

Antidepressants may be released on the market if a manufacturer has shown in two studies that their drug works better than placebo in reducing the severity of depression. The severity of the depression is measured with a depression scoring list, such as the Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D). This is a questionnaire, with a maximum score of 52 points. The registration authorities assess the efficacy of an antidepressant as positive if it gives a statistically significant reduction in the questionnaire compared to placebo. That's on the HAM-D the case if that score in a group of patients with severe depression goes from 20 to 12 and in the placebo group from 20 to 13. The difference is one point and this proves for the authorities that an antidepressant works. It is not plausible that doctors and patients can distinguish such a small difference from one point. A better measure for assessing the effect of an antidepressant is the clinical relevance. This indicates that the measured difference is also important for patients because they perceive it as an improvement. The minimum clinically relevant difference is set at 3 points on the HAM-D scale.

Specifically, this means that the registration authorities provide a marketing authorisation to manufacturers of antidepressants if an arithmetic or mathematical requirement is met. In order to obtain a marketing authorisation, it is not important that the manufacturer demonstrates that the patients experience a positive effect on the antidepressant or perceive anything at all.

Deel 3

Inperken van de behandelindicatie

Een belangrijke factor die maakt dat het publieke belang onvoldoende gewaarborgd is, is het feit dat het onwenselijk is dat de organisatie die verantwoordelijk is voor de goedkeuring van een medicijn vervolgens ook verantwoordelijk is voor een eventuele afkeuring. Dat zijn niet met elkaar verenigbare taken. Het belemmert ook de transparantie waar het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen en het Europees Geneesmiddelenbureau nu juist naar streven.

Bij de marktintroductie van het bloedsuikerverlagende medicijn rosiglitazon (Avandia) was er grote twijfel over de veiligheid van het middel. Successievelijk kwamen bijwerkingen aan het licht. Telkens als er een vermoeden op een ernstige bijwerking werd bevestigd, perkte men de indicatie weer in waarvoor rosiglitazon kon worden voorgeschreven. Toen bleek dat het middel een verhoogd risico op hartinfarcten gaf, kwam er een waarschuwing dat het niet mocht worden gebruikt door mensen met risicofactoren voor hart- en vaatziekten. Dit inperken van de indicatie ging net zo lang door totdat het patent verlopen was. Tien jaar na de marktintroductie, toen de fabrikant bijna 10 miljard dollar aan financieel rendement had behaald, werd het middel van de markt gehaald. In die periode zijn wereldwijd naar schatting 47.000 mensen overleden als gevolg van het gebruik van rosiglitazon. Dat was niet gebeurd als de registratieautoriteiten op de eerste plaats het patiëntbelang voor ogen hadden gehad en gebruik hadden gemaakt van hun bevoegdheid om de handelsvergunning van het middel te schorsen en hadden geëist dat de fabrikant eerst nader onderzoek naar de veiligheid moest doen. En dat schorsen had door een andere onafhankelijke instantie moeten gebeuren met deskundigen zonder conflicterende belangen, want schorsen roept natuurlijk de vraag op of de toelating destijds gerechtvaardigd was.

Deel 4

Nieuw is beter!

De werkzaamheid van medicijnen voor een bepaalde indicatie kan vaak verschillen. Van de 34 anticonceptiva heeft een aanzienlijk deel weliswaar dezelfde anticonceptionele werking, maar de nieuwste middelen, die van de zogenoemde derde en vierde generatie, hebben een tweemaal zo hoog risico op (soms fataal verlopende) bloedstolsels in de aderen (veneuze trombo-embolie) als de standaardanticonceptiva. Er is geen goede reden te bedenken om middelen die niet beter werken maar wel meer bijwerkingen hebben in de handel toe te laten. Niet iedereen denkt daar zo over.

Henk Jan Out, dé ex-werknemer van de farmaceutische industrie en tijdelijk hoogleraar aan de Farmaceutische Universiteit Nijmegen (FUN), zei daarover in een uitzending van Argos van februari 2014 met betrekking tot de Diane-35-pil dat het voor de keuzevrijheid van de vrouw van belang is dat ook anticonceptiepillen van de derde en vierde generatie in de handel blijven. Hier werd niet het probleem benoemd dat diezelfde vrouw vaak helemaal niet op de hoogte is van de risico’s van de nieuwere generatie pillen. Integendeel, ze zal denken dat juist de nieuwe pillen beter werken en wellicht minder bijwerkingen hebben. Natuurlijk heeft de huisarts hier een belangrijke rol en hij zal op grond van de standaarden van het Nederlands Huisartsen Genootschap, de wetenschappelijke vereniging van de huisartsen, de nieuwere pillen niet als eerstekeuzemiddelen voorschrijven. Toch kan dat de wens van de vrouw zijn op grond van wat ze heeft gelezen over die nieuwe pillen. Dit wijst er vooral op hoezeer deze nieuwere middelen als consumentenproducten in de markt zijn gezet.

Deel 5

Belangenverstrengeling bij publicaties over nieuwe medicijnen

Het antidepressivum vortioxetine is geregistreerd op basis van een aantal onderzoeken waarin werkzaamheid is aangetoond. Onafhankelijke onderzoekers hebben de onderzoeken die zijn aangeboden voor de registratie ook onderzocht. Zij concludeerden dat dit nieuwe middel bij een aanzienlijk deel van de onderzoeken niet werkzamer bleek dan placebo. Je vraagt je dan af waarom de autoriteiten zo’n middel dan toch toelaten tot de markt. Het antwoord is dat de registratienormen niet zo streng zijn als velen misschien denken. De auteurs van de genoemde onderzoeken waren vrijwel zonder uitzondering werknemers van de fabrikant of hadden financiering dan wel honoraria van deze fabrikant ontvangen. De redacteuren van de tijdschriften waarin de artikelen werden gepubliceerd waren lid van de adviesraad van de fabrikant of hadden financiering of honoraria van de fabrikant ontvangen.

De lezer van publicaties in tijdschriften met commerciële banden zal als regel de indruk krijgen dat een ‘nieuw’ antidepressivum veilig is en goed wordt verdragen. Veelal zijn de gegevens echter verzameld en geanalyseerd op een wijze die geen betrouwbare argumenten oplevert. Dat heeft dan te maken met keuzen bij de onderzoeksopzet die een positieve uitkomst in de hand werken. Dat geldt ook voor strategieën die gehanteerd worden voor de interpretatie van uitkomsten. De publicaties ten slotte bieden altijd de mogelijkheid van sturing door de wijze waarop conclusies worden verwoord. Verder worden de gegevens over werkzaamheid in de gepubliceerde onderzoeken niet gerapporteerd met de vereiste voorzichtigheid, zoals die wel worden gehanteerd bij onafhankelijke meta-analysen.

De onderzoekers geven ook aan dat ‘publicatieplanning’ wordt bevorderd door commerciële medewerking van universiteiten en medische tijdschriften naast de gangbare marketingactiviteiten van de farmaceutische industrie. De praktijken die zich hebben ontwikkeld binnen de academische geneeskunde (bv. tijdschriftredacteuren met banden met medicijnfabrikanten) zijn geaccepteerd en normatief geworden, en hetzelfde geldt voor de ontoereikende voorwaarden voor registratie (bv. dat de fabrikant niet hoeft aan te tonen dat de resultaten klinisch relevant zijn en geen patiëntgerichte uitkomstmaten hoeft te gebruiken).

Zolang de farmaceutische industrie de kennisproductie domineert, zal die industrie van invloed zijn op de geproduceerde kennis. Alleen een radicale heroverweging van de band tussen onderzoek en industrie kan ertoe leiden dat de door de farmaceutische industrie veroorzaakte commerciële bias in de wetenschappelijke literatuur verdwijnt.